脑化学研究对理解大脑生理功能及重大脑疾病的化学本质具有重要意义。其中,基于蛋白质的生物功能元件,在神经分子识别与传感、神经信号转化/转导、神经化学调控等研究领域发挥着重要作用,是最有力的脑化学测量、调控、模拟工具之一。然而,传统的蛋白质功能元件在脑科学研究中的研究面临诸多挑战。一方面,研究对象长期拘泥于商业化酶或抗体蛋白,存在功能局限、递送工具匮乏、活体直接应用难等问题;另一方面,新兴的基因编码蛋白虽能实现跨尺度、时空分辨的神经成像与调控,但在灵长类大脑的转基因效率低,且有潜在的基因安全风险,限制其临床应用。因此,面向脑化学基础研究及临床应用之需求,发展非基因编码(即免转染)、活体可用的新型功能蛋白元件,是十分必要的。
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毛兰群课题组围绕脑化学领域的关键科学问题展开研究,结合计算辅助蛋白质设计、蛋白质化学修饰等技术手段,建立了“新酶发现——功能改造与再设计——活体应用”的研究模式,取得了突破。在前期研究中,该课题组提出了界面调控酶催化功能的活体传感策略(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1565-1574; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12700-12704; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2074-2082),并针对脑化学信号的识别和获取,设计了一系列人工金属酶工具(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16861-16867; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 14678-14686; Sci. Adv. 2022, 8, eabo3315),为发展功能可定制、免转染、可望用于临床的功能蛋白元件奠定了基础。
近期,课题组利用蓝藻细菌中的铁氧还蛋白依赖型谷氨酸合成酶(Fd-GOGATcb),开发了一种非基因编码、可自主递送、跨血脑屏障的谷氨酸能神经元活体靶向工具。结合蛋白质化学修饰技术,Fd-GOGATcb可构建为一种免转染的多功能蛋白质元件。通过荧光功能化修饰,Fd-GOGATcb可作为谷氨酸能神经元的荧光探针,无需固定即可在原代细胞、脑片及活体多个层次实现谷氨酸能神经元的多尺度快速靶向成像。进一步,Fd-GOGATcb可携带光敏分子,在尾静脉系统给药的条件下主动透过小鼠血脑屏障,实现活体谷氨酸能神经元电活动的光调控。该蛋白元件的构筑为谷氨酸能神经元功能研究提供了新的方法。

相关研究成果近日发表于Angewandte Chemie International Edition期刊(Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202506692),文章第一作者是博士后杨孝悌和2023级硕士研究生李淑欣,通讯作者为毛兰群、吴菲和于萍教授,第一完成单位为跳蛋直播-办公室跳蛋直播
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